Harukoの濾胞性リンパ腫日記 B細胞 Ⅳ期 B症状 50歳代後半 2008年4月28日～

エベロリムスの難治性非ホジキンリンパ腫への効果が日本人でも確認
横山 勇生＝日経メディカル別冊

名古屋第二赤十字病院血液・腫瘍内科部長の小椋美知則氏

　日本人の再発または難治性の非ホジキンリンパ腫を対象にした、mTOR阻害剤であるエベロリムスのフェーズ1臨床試験の結果が明らかとなった。患者は、投与に一般的に十分耐えることができ、一部の患者では抗腫瘍効果が認められた。結果は12月5日から8日までニューオーリンズで開催される第51回米国血液学会（ASH 2009）で、名古屋第二赤十字病院血液・腫瘍内科部長の小椋美知則氏（写真）によって発表された。

　mTORは、PI3K/Akt情報伝達経路の下流に存在する。悪性の非ホジキンリンパ腫の1種であるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)ではAktの構成的な活性が確認され、生存期間不良と関連することが示されている。また、濾胞性リンパ腫（FL）の細胞や未分化大細胞型リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma）の細胞の一部でmTOR経路の活性化が亢進していることが確認されている。

　フェーズ1試験は、1日当たり5mgもしくは10mgのエベロリムスを28日を1サイクルとして、病状が進行するかあるいは許容範囲を超える毒性が確認されるなどし試験が中止されるまで投与された。5mg群には7人（男性4人）が登録され、年齢中央値は65歳（47-82）だった。前治療として6人が化学療法を受け、4人がリツキシマブの投与を受けていた。10mg群には6人（男性4人）が登録され、年齢中央値は59歳（47-74）だった。前治療として全員が化学療法を受け、5人がリツキシマブを投与されていた。

　抗腫瘍効果は5mg投与群では、DLBCL患者1人で14カ月以上の完全奏効（CR）、DLBCL患者1人で12カ月以上の部分奏効（PR）が得られ、FL患者1人が安定状態（SD）となった。奏効率は28.6％だった。残りの4人は病状進行したが、そのうち3人はT細胞性非ホジキンリンパ腫だった。

　10mg投与群では、FL患者1人で11カ月以上の完全奏効（CR）、FL患者1人で1.5カ月の部分奏効（PR）が得られ、FL患者2人とマントル細胞リンパ腫患者1人、ALCL患者1人が安定状態（SD）となった。奏効率は33.3％だった。

　フェーズ1試験の結果、すべての患者でエベロリムスに関連した副作用が確認された。全ての副作用は一過性で可逆的だった。間質性肺疾患（グレード1）が1人の患者で見られたが、追加治療なくエベロリムスの中断で回復した。重篤な副作用はまれで、ほとんどのものがグレード3だった。多く見られた副作用は貧血、白血球減少症、血小板減少症、口内炎、AST上昇、ALT上昇だった。

　グレード3/4の副作用はリンパ球減少が多かった。5mg投与群では、グレード3のリンパ球減少を起こしたのが1人、グレード4のリンパ球減少を起こしたのが1人だった。10mg投与群では、グレード3のリンパ球減少を起こしたのが2人でグレード4の患者はいなかった。

　小椋氏は「難治性の非ホジキンリンパ腫に対して単剤で3割そこそこの効果があり、CRも得られたのは評価できる」と語った。現在、ハイリスクの初発DLBCLのR-CHOP導入療法後の維持療法として毎日エベロリムス10mgを投与する国際的なフェーズ3試験が行われており、日本も参加しているという。

詳しくは、

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/ash2009/200912/513403.html

6週間ぶりに病院へ。

このところ諸事多く、疲れ気味な上、咳がよくでるので、いささか心配だったが、血液検査上は大丈夫だった。

CRP　0.2以下、　LDH　198、白血球　4430/ul
先の予定としては、12月末にもう一度血液検査をした後、1月に1週間毎4回の点滴、即ち3回目のリツキサン維持療法をすることになった。

5週間ぶりに病院へ。インフルエンザが大流行なので病院ではマスク姿が目立つ。

血液検査の結果はLDH　203、白血球5360/ul で問題なし。 可溶性IL-2も300台で良い。 他にB2-MGという指標もあるそうだ。 それが昨年5月で3程度だったが、今日は1.1に下がっている。

リツキサンの影響で白血球がそろそろ下がっているかと思っていたが、5,000台あって安心。 次回は6週間先となった。

今日はC.T.を撮った。血液検査はなし。

リツキサン維持療法の2順目を終えての状況が分かると思ったが、
あまり甲斐がなっかた。

第一に比較対象が去年の7月22日（CHOP治療3回目後の状況）のCT画像で
あったため、病状が悪くなっていないといわれても、
そんな前と比較してもらいたくないという気になる。

再燃後の昨年12月や今年の3月に撮ったPet-CTと比べて欲しかった。
PetはPetどうし、CTはCTどうしでないと正確な比較は難しいらしい。
今日のCTは先での比較対象になるという点では意味があるかもしれないが。

今日のCT画像の比較においても（腎臓のあたりの輪切りを比較した）
腫瘍は小さくなってはいるものの、確かにまだあった。
説明によると腫瘍の跡は病気前のように何もない状態にはならず、
少なくとも腫瘍のがわは残るのだそうだ。

とにかくリツキサン維持療法で腫瘍がなくなることはまず無理だということ。
となると、悪くならずまずまずを維持している現状を良しとしなければ
ならないということだ。

今日は6月29日以来の診察日、2回目のリツキサン維持療法を済ませてから初めての
診察になる。 この頃はなぜか不眠症に悩まされている。寝られなーい。

今日の血液検査で白血球は3740/ulに上がっていた。 これは1回目（1月）のリツキ
サン維持療法による白血球の低下が終わり、元に戻ったということ。そして、2回
目（7月）の維持療法による影響はまだ出てきていないことによるものだ。

新インフルエンザの蔓延が心配される秋に向かってとりあえずでも、人並みに白血
球があるのはなんとなく安心。 ついでにインフルの予防接種について聞いてみた
ら、受けてもいいが、抗体がつかない確率が高いとのこと。

リツキサンが邪魔をするのだそうだ。フーーン

LDは206で変化なしでＯＫ。 次回はまた1ヵ月後の9月14日。
その日に一度ＣＴを撮ってみることになった。

リツキサンのマイナーな副作用はゴマンとあるが、これが思い当るみたいです。
不眠症は残念ながらリストには無い。

白血球減少
疼痛
体重増加
帯状疱疹

また、最近流行のインフルエンザのような不活化ワクチン接種は、Bリンパ球傷害
作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある。 生ワクチン、弱毒
生ワクチンの場合は、発病する場合があるので注意が必要。

以下は重大な副作用を含む全リスト。

1. ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、発熱、悪寒、頭痛、血圧下降、気管支痙攣、血管浮腫、重篤な症状 記載場所： 用法・用量
頻度： 頻度不明

2. 白血球減少、好中球減少 記載場所： 重大な副作用
頻度： ５％以上

3. Ｂ型肝炎ウイルスによる劇症肝炎、Ｂ型肝炎ウイルスによる肝炎増悪、肝不全 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

4. 皮膚粘膜眼症候群、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、中毒性表皮壊死症、Ｌｙｅｌｌ症候群、天疱瘡様症状、苔癬状皮膚炎、小水疱性皮膚炎、死亡、重篤な感染症、敗血症、肺炎、間質性肺炎、心障害、心室性不整脈、心房性不整脈、狭心症、心筋梗塞、腎障害、尿量減少、血清クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、血圧下降、重篤な視覚障害、聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺、脳神経障害 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

5. 腫瘍崩壊症候群 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

6. 汎血球減少、重篤な血球減少 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

7. 進行性多巣性白質脳症、ＰＭＬ、意識障害、認知障害、麻痺症状、片麻痺、四肢麻痺、言語障害 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

8. 消化管穿孔、腹痛、腹部膨満感、下血、吐血、貧血 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

9. アナフィラキシー様症状、肺障害、心障害、低血圧、血管浮腫、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎、間質性肺炎、アレルギー性肺炎、閉塞性細気管支炎、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ 記載場所： 重大な副作用
頻度： 頻度不明

10. 血小板減少 記載場所： 重大な副作用
頻度： ５％未満

11. ＡＳＴ上昇、ＧＯＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＧＰＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇、肝機能検査値上昇、肝機能障害、黄疸 記載場所： 重大な副作用
頻度： ５％未満

12. 咽頭炎、咳、血圧上昇、頻脈、悪心、嘔吐、過敏症、発熱、悪寒、そう痒、発疹、ほてり、頭痛、虚脱感、疼痛、多汗、倦怠感、貧血、ＡＳＴ上昇、ＧＯＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＧＰＴ上昇、ＣＲＰ上昇 記載場所： その他の副作用
頻度： ５％以上

13. 徐脈、血清病、好酸球増多、フィブリン分解産物増加、ＦＤＰ増加、Ｄ－ダイマー増加、投与部位反応、投与部位疼痛、投与部位腫脹、総蛋白減少、アルブミン減少、しゃっくり 記載場所： その他の副作用
頻度： 頻度不明

14. 鼻炎、呼吸障害、喘鳴、咽頭違和感、心悸亢進、血管拡張、潮紅、末梢性虚血、腹痛、下痢、便秘、しぶり腹、食欲不振、口内乾燥、蕁麻疹、インフルエンザ様症候群、関節痛、筋肉痛、体重増加、胸痛、無力症、浮腫、眩暈、異常感覚、しびれ感、ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、電解質異常、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇、帯状疱疹、ＬＤＨ上昇、尿酸値上昇 記載場所： その他の副作用
頻度： ５％未満

15. ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、虚脱感、血管浮腫 記載場所： 使用上の注意
頻度： ５％以上

16. 劇症肝炎、肝炎増悪 記載場所： 使用上の注意
頻度： 頻度不明

17. 腎不全、高カリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、高Ａｌ－Ｐ血症、腫瘍崩壊症候群、ｔｕｍｏｒ　ｌｙｓｉｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ、急性腎不全、死亡、透析が必要 記載場所： 使用上の注意
頻度： 頻度不明

18. ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシー様症状、肺障害、心障害、低酸素血症、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック、死亡、副作用、劇症肝炎、肝炎増悪、肝不全、皮膚粘膜眼症候群、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、中毒性表皮壊死症、Ｌｙｅｌｌ症候群、皮膚粘膜症状、不整脈悪化、不整脈再発、狭心症悪化、狭心症再発、気管支痙攣、低酸素症、急性呼吸器障害、肺機能悪化、好中球減少を増悪、好中球減少を重篤化、血小板減少を増悪、血小板減少を重篤化、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｂ型肝炎ウイルスによる劇症肝炎、末梢血リンパ球減少、免疫グロブリンが減少、感染症、感染症悪化、呼吸困難、ヒト抗キメラ抗体を生じる、アレルギー、過敏反応 記載場所： 使用上の注意
頻度： 頻度不明

相互作用

1. グループ名： 降圧剤による治療中 発現事象： 血圧下降
理由・原因： 血圧下降
投与条件：
指示： 慎重投与

2. グループ名： 免疫抑制剤 発現事象： 発熱などの感染症＜細菌及びウイルス等＞に基づく症状
理由・原因： 過度の免疫抑制作用による感染症誘発
投与条件：
指示： 注意

3. グループ名： 生ワクチン、弱毒生ワクチン 発現事象： 原病に基づく症状
理由・原因： 本剤のＢリンパ球傷害作用により発病
投与条件：
指示： 注意

4. グループ名： 不活化ワクチン 発現事象： 効果を減弱
理由・原因： Ｂリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られない
投与条件：
指示： 注意

配合変化

1. グループ名： 他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞ 発現事象：
理由・原因：
投与条件：
指示： 禁止

血液・腫瘍科　58巻４号（2009年４月発行）

特集　治療方針決定に苦慮する造血器腫瘍に対する治療指針

治療抵抗・再発急性骨髄性白血病の治療 済生会前橋病院・白血病治療センター　宮脇修一
イマチニブ耐性慢性骨髄性白血病に対する新たな治療展開 浜松医科大学・腫瘍センター　大西一功
高齢者白血病に対する適切な薬物療法 東京都健康長寿医療センター・血液内科　大田雅嗣
再発小児急性白血病の治療 鹿児島大学・小児科学　河野嘉文
進行期骨髄異形成症候群に対する治療 埼玉医科大学国際医療センター・造血器腫瘍科　脇本直樹，ほか
再発濾胞性リンパ腫に対する治療方針 名古屋第二赤十字病院・血液・腫瘍内科　小椋美知則
Highly aggressive B 細胞非ホジキンリンパ腫へのアプローチ 藤田保健衛生大学・内科　稲熊容子，ほか
成人 T 細胞白血病/リンパ腫へのアプローチ 慈愛会今村病院分院・血液内科　宇都宮　與
分子標的時代の再発・難治多発性骨髄腫に対する治療 新潟県立がんセンター新潟病院・内科　張　高明

話　題
魚類における造血幹細胞の同定 日本大学・獣医学　小林　功，ほか
長期骨髄再構築能を有する造血幹細胞の
　新規細胞表面マーカーJAM-A 東京大学・分子細胞生物学研究所　菅野安喜，ほか
マラリア媒介蚊唾液腺由来抗血小板因子AAPPの機能解析 大塚製薬株式会社・医薬品事業企画部　周藤俊樹，ほか
肝星細胞の起源の解明 三重大学・造血病態内科学　桝屋正浩，ほか

解　説
造血器腫瘍におけるmicroRNAの意義 自治医科大学・ゲノム機能研究部　間野博行
急性白血病における臍帯血移植の新たな移植ルート：骨への直接移植 埼玉医科大学総合医療センター・血液内科　渡部玲子，ほか
B 細胞性腫瘍に対する新たな抗体療法 国立がんセンター中央病院・血液内科　小林幸夫
悪性腫瘍における深部静脈血栓症のマネジメント 武蔵野赤十字病院・血液・腫瘍内科　加藤　淳
CBF白血病に対する造血幹細胞移植 名古屋大学・血液・腫瘍内科学　鍬塚八千代，ほか
皮膚 B 細胞リンパ腫に対する診療コンセンサス 三重大学・皮膚医学　今井康友，ほか
わが国における 5 番染色体異常を有するMDSの解析 川崎医科大学・検査診断学　田坂大象，ほか

血液・腫瘍科　58巻３号（2009年３月発行）

特集　造血幹細胞移植の新たな展開

造血幹細胞移植―最近の進展 都立駒込病院・血液内科　大橋一輝
臍帯血移植―前処置の選択と疾患別動向 虎の門病院・血液内科　谷口修一
前処置軽減移植（ミニ移植） 東京都老人医療センター・血液科　宮腰重三郎
移植前処置におけるATGの役割 金沢大学・輸血部　高見昭良
骨髄異形成症候群―WHO分類，WPSSと移植 九州大学・血液・腫瘍内科　長藤宏司
BCR-ABL陰性慢性骨髄増殖性疾患に対する造血幹細胞移植 宮崎大学・消化器血液内科　亀田拓郎，ほか
移植患者のcomorbidity評価とその意義 慶應義塾大学・血液内科　中谷　綾，ほか
生着症候群と類縁病態 都立駒込病院・血液内科　山下卓也
GVHDの鑑別診断と最近の治療 江南厚生病院・血液・腫瘍内科　森下剛久
成人に対する臍帯血移植後の慢性GVHD―わが国における解析 日本対がん協会・がん対策のための戦略研究推進室　成松宏人
移植後真菌感染症の予防と治療 東京大学・血液・腫瘍内科　南谷泰仁
造血幹細胞移植後のウイルス感染症 自治医科大学附属さいたま医療センター・血液科　神田善伸
移植後非感染性肺合併症 千葉大学・血液内科　大和田千桂子，ほか
造血細胞移植後の予防接種ガイドライン 三重大学・小児発達医学　東　英一

話　題
多発性骨髄腫に対するMP＋ボルテゾミブ療法 徳島大学・血液内科　尾崎修治
プロカルシトニン：新たな炎症マーカー 福岡大学・血液・腫瘍・感染症内科　尾畑由美子，ほか
Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症 東京大学・血液・腫瘍内科　合山　進，ほか
PML標的による静止期白血病幹細胞の根絶 ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカルセンター　伊藤圭介，ほか
移植後晩期生着不全におけるドナーPIGA変異幹細胞由来PNH型血球の出現 金沢大学・細胞移植学　望月果奈子，ほか

解　説
間葉系幹細胞によるGVHD制御 自治医科大学・血液内科　佐藤一也，ほか
原発性中枢神経リンパ腫に対する自家移植 東京大学・血液・腫瘍内科　山本　豪

血液・腫瘍科　57巻４号（2008年10月発行）

特集　悪性リンパ腫の臨床試験と放射線医学
悪性リンパ腫の臨床試験と放射線医学：最近の動向 国立がんセンター中央病院・第一領域外来部　飛内賢正

リンパ腫多施設共同臨床試験におけるCTスキャンによる効果判定の実際と問題点 国立がんセンター・がん予防・検診研究センター　寺内隆司

FDG-PET検査の標準化と品質管理 先端医療センター・分子イメージング研究グループ　千田道雄

悪性リンパ腫の病期診断と効果判定におけるFDG-PETの有用性 大阪大学・放射線部　巽　光朗

悪性リンパ腫の治療開始後早期のFDG-PET検査の意義 NTT東日本関東病院・血液内科　伊豆津宏二

リンパ腫多施設共同臨床試験における放射線治療の品質保証と品質管理 信州大学・放射線科　鹿間直人

鼻咽喉原発NK/T細胞リンパ腫に対する化学放射線療法における放射線治療の品質保証と品質管理 癌研究会有明病院・放射線治療科　小口正彦

Y-90標識抗CD20抗体療法におけるIn-111標識抗体を用いた画像診断による品質保証と品質管理 群馬大学・放射線診断核医学　織内　昇

話　題
LEDGFとMLL融合タンパク質による白血病化の分子メカニズム 国立がんセンター研究所・分子腫瘍学部　横山明彦
甲状腺原発びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の臨床病理学的特徴 埼玉医科大学国際医療センター・造血器腫瘍科　新津　望
リツキシマブを投与した B 細胞リンパ腫患者における遅発性好中球減少 東京大学・血液・腫瘍内科　山本　豪
がん患者の診療とコミュニケーションスキル 国立病院機構九州がんセンター・サイコオンコロジー科　大島　彰

解説
限局期びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療：現在の標準治療と今後の課題 名古屋大学・血液・腫瘍内科学　木下朝博
AML発症におけるFlt3遺伝子異常 東京大学・血液・腫瘍内科　半下石　明，ほか
骨髄増殖性疾患の新しい分類と診断：2008年WHO分類 埼玉医科大学総合医療センター・血液内科　得平道英，ほか

7月6日、13日、21日、27日の4回の リツキサン維持療法の 2順目投与が終わった。 副作用も無く順調。 白血球が減るというのは、雑誌「血液・腫瘍科」Vol57 No4に遅発性好中球減少として論文が出ていた。 やはり何かあるみたい。 さらには、リツキサンを投与すると背中が痛くなるとの事で、以前からそう言う症状はあったが、どうもリツキサンらしいと言う事になった。

次回は、8月17日の診察。 投与中は血液検査はしないので、しばらくして薬の影響がなくなった時点で検査と言う事らしい。